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アイテム
Redesign of mGlu1 chemogenetics: 生きた動物個体内での受容体機能阻害の自在制御
https://repo.qst.go.jp/records/2002348
https://repo.qst.go.jp/records/2002348983ad63a-8a76-48e4-9ac6-df9872c1237b
| アイテムタイプ | 会議発表用資料 / Presentation(1) | |||||||||||||||||||||
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| 公開日 | 2025-09-01 | |||||||||||||||||||||
| タイトル | ||||||||||||||||||||||
| タイトル | Redesign of mGlu1 chemogenetics: 生きた動物個体内での受容体機能阻害の自在制御 | |||||||||||||||||||||
| 言語 | ja | |||||||||||||||||||||
| 言語 | ||||||||||||||||||||||
| 言語 | jpn | |||||||||||||||||||||
| 資源タイプ | ||||||||||||||||||||||
| 資源タイプ識別子 | http://purl.org/coar/resource_type/c_6670 | |||||||||||||||||||||
| 資源タイプ | conference poster | |||||||||||||||||||||
| 著者 |
森川 桂伍
× 森川 桂伍
× 堂浦 智裕
× 近藤 匠
× 山崎 友照
× 藤永 雅之
× 張 明栄
× 掛川 渉
× 清中 茂樹
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| 抄録 | ||||||||||||||||||||||
| 内容記述 | 受容体は細胞間の情報伝達を担うタンパク質であり、多様な生理現象や疾患の病態形成に深く関与している。そのため、受容体機能の解明は生命科学研究の重要な課題である。阻害剤を用いて動物個体における受容体の働きを抑制し、行動実験を通じて表現型を解析する手法は、in vivo での受容体の役割を明らかにするうえで有効である。しかし、受容体機能をより精緻に解析するためには、阻害剤の作用部位と作用時間を厳密に制御する必要がある。この課題に対し、我々は薬理学と遺伝子工学を融合した化学遺伝学（chemogenetics）に着目し、代謝型グルタミン酸受容体 1 型（mGlu1）の機能解明を進めている。mGlu1 は小脳をはじめとする複数の脳領域に発現しており、阻害剤を投与すると全身のmGlu1 活性が抑制されるため、特定の脳領域に発現する mGlu1 の機能を解析することは困難であった。そこで我々は、脳内移行性を有する mGlu1 阻害剤を基に設計したデザイナー阻害剤（MPET）と、その作用を受けない変異型 mGlu1 の組み合わせにより、阻害剤の作用部位を厳密に制御可能な新たな手法を構築した。この系を用いて、発達期マウスの小脳プルキンエ細胞における mGlu1 が運動学習に関与することを示し、従来の手法では困難であった時空間的な機能解析を可能とした。一方、MPET は in vivo において脳内から速やかに排出されるため、脳内の mGlu1 に対する作用時間制御が今後の課題であった。そこで我々は、より長時間作用する化合物の開発を目指し、mGlu1 に対する chemogenetics の再設計に取り組んだ。具体的には、野生型 mGlu1 に対する化合物の親和性を高めることで化合物の mGlu1 との結合時間の延長を図り、複数の MPET 誘導体を設計した。その結果、培養細胞系において、野生型 mGlu1 を選択的かつ強力に阻害する有望な化合物を同定した。さらに、この化合物をマウスに投与したところ、化合物の mGlu1 への作用時間が MPET のそれよりも延長していることが示唆された。以上の成果は、我々が提唱する chemogenetics 戦略が、in vivo において受容体機能を阻害する部位と時間を自在に制御可能な手法であることを示しており、生体内における受容体の機能理解と操作に新たな可能性を拓くものと期待される。 | |||||||||||||||||||||
| 会議概要（会議名, 開催地, 会期, 主催者等） | ||||||||||||||||||||||
| 内容記述 | 第19回バイオ関連化学シンポジウム | |||||||||||||||||||||
| 発表年月日 | ||||||||||||||||||||||
| 日付 | 2025-09-03 | |||||||||||||||||||||
