量研学術機関リポジトリ「QST-Repository」は、国立研究開発法人 量子科学技術研究開発機構に所属する職員等が生み出した学術成果（学会誌発表論文、学会発表、研究開発報告書、特許等）を集積しインターネット上で広く公開するサービスです。 Welcome to QST-Repository where we accumulates and discloses the academic research results(Journal Publications, Conference presentation, Research and Development Report, Patent, etc.) of the members of National Institutes for Quantum Science and Technology.
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がんの主要な治療法の一つである放射線療法では、がん細胞近傍の正常細胞にも少なからず放射線が照射され、正常細胞のアポトーシスが誘導されることで重篤な副作用を併発する可能性がある。これは、正常細胞内の転写因子p53がDNA損傷に応答し、アポトーシスを誘導することが主な原因であると考えられる。そこで、我々は放射線照射時にp53を一時的に阻害することで、副作用を抑えつつ、高線量での放射線治療が可能になると考えた。本研究では、p53が分子内に構造安定化因子として、亜鉛イオンを含んでいることに着目し、亜鉛キレーターを骨格とするp53阻害に基づく放射線防護剤の設計と合成を行った。まず、T細胞性白血病細胞MOLT-4を用いて、各亜鉛キレーターの放射線防護能の評価を行った。その結果、Bispicenと8-Quinolinolの誘導体に、放射線防護能が見られた。続いて、p53と蛍光標識したp53標的DNAを用いたゲルシフトアッセイにより、各亜鉛キレーターによるp53のDNA結合阻害能の評価を行ったところ、Bispicenに直接的なp53阻害能が認められた。それに対し、8-Quinolinol 誘導体は、p53のDNA結合に大きな影響を与えなかった。現在、放射線防護機構の解明を行うと共に、より低毒性で高い防護能を示す放射線防護剤の設計、合成を行っており、それらの結果について報告する予定である。
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\nDesign and Synthesis of Drugs that Reduce Side Effect of Radiotherapy
\nRadiation therapy and some chemotherapeutic agents mainly target the DNA of growing cancer cells, whereas these therapies have adverse side effects, including p53-induced apoptosis of normal tissues and cells. It is considered that p53 would be a target for therapeutic and mitigative radioprotection to escape from the apoptotic fate. So far, only three radioprotective p53 inhibitors have been reported, namely, pifithrin-α (PFTα), pifithrin-µ (PFTµ), and sodium orthovanadate (vanadate), which protect mice from acute lethality due to hematopoietic syndrome, indicating that pharmacologically temporary suppression of p53 effectively minimize the radiation damage. In this study, we examined the inhibitory activity of some zinc(II) chelators against radiation-induced apoptosis of MOLT-4 cells, based on the assumption that the binding of these compounds to zinc(II) in p53 proteins or removal of zinc(II) from the protein would temporally inhibit the function of p53. As a result, two-types of compounds Bispicen (N,N'-bis(2-pyridylmethyl)-1,2-ethanediamine) and 8-quinolinol derivatives were found as effective apoptosis inhibitors via both transcription-dependent and -independent apoptotic pathways. These results may propose a new approach to reduce the side effect of radiation therapy of cancer.
放射線治療の副作用を低減させる薬剤の設計と合成
